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曾嘉教授课题组在糖尿病并发症引发机制领域取得重要原创性成果

近期,我院曾嘉教授课题组在糖尿病诱发胆固醇代谢异常及糖尿病肾病引发机制研究领域取得重要原创性研究成果，有关论文连续发表在国际顶尖刊物J. Biol. Chem上（J. Biol. Chem., 2022, 298, 101572; J. Biol. Chem., 2022, 298, 101660），研究生张潇和王耀庆为论文的第一作者，曾嘉教授为论文唯一通讯作者。

课题组以链脲佐菌素（STZ）诱导糖尿病小鼠为模型动物，以自行开发的高特异性小分子抑制剂TDYA和特异性脂肪酸代谢底物为主要研究工具，系统研究揭示了过氧化物酶体脂肪酸代谢促进糖尿病小鼠肝脏胆固醇生物合成并引起高胆固醇血症的分子机制，这是国际上首次完整报道过氧化物酶体脂肪酸氧化体系促进胆固醇生物合成的生理及病理特性，从全新的角度阐述了糖尿病如何引起血脂异常的分子机制。课题组同时研究了过氧化物酶体与糖尿病肾病的关联机制，揭示了过氧化物酶体二羧酸代谢产生的琥珀酸（Succinate）作为核心致病分子抑制糖尿病小鼠肾脏线粒体脂代谢并产生大量活性氧自由基（ROS），进而引起肾脏脂质和氧自由基大量积累并最终引起肾小球病变，同时产生的过量琥珀酸还可以通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）系统，引发血压异常升高。糖尿病并发症发生的分子机制是目前国际基础医学领域的研究热点，上述病理机制的发现为深入了解糖尿病如何引起糖脂代谢紊乱及并发症的发生提供了新的思路和方向，同时为糖尿病治疗新型药物的开发提供了潜在的蛋白靶点和验证化合物。

曾嘉教授课题组长期从事脂肪酸氧化与代谢疾病关联机制研究，在过氧化物酶体脂肪酸氧化与非酒精性脂肪肝病、肥胖、胰岛素抵抗、高血脂症、糖尿病肾病等代谢疾病的关联分子机制方面取得了一系列原创性研究成果，这些研究为全面揭示脂肪酸代谢异常引发各种代谢疾病的核心机制提供了重要的机制创新，也为开发治疗各类代谢疾病的创新药物提供了极具前景的治疗靶点。

课题组目前正积极寻求机会与国内外大型制药公司开展合作，针对新发现并经动物实验验证的蛋白靶点开发可供临床试验的化学实体，治疗肥胖、非酒精性脂肪肝病、糖尿病及并发症等代谢疾病。课题组将进一步对接药物研发企业，期待能尽早将这些研究成果应用于临床药物研发，为国家药物研发自主创新战略的实施贡献力量。

据悉，J. Biol. Chem是美国生物化学与分子生物学协会会刊，为自然指数 (Nature Index) 首批收录的68种最顶尖刊物之一。

论文相关链接：

https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.101572

https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.101660

https://www.natureindex.com