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近日，我院曾嘉教授课题组在代谢疾病发生机制研究领域取得重要研究成果，揭示了重度肥胖如何引发非酒精性脂肪肝病（NAFLD)及胰岛素抵抗（IR)的新分子机制，相关论文在线发表在著名学术期刊J. Biol. Chem.上，研究生姚浩雅为论文第一作者，曾嘉教授为论文唯一通讯作者。

课题组以瘦素基因突变肥胖小鼠（ob/ob）为模型动物，以高特异性小分子抑制剂TDYA和特异性脂肪酸代谢底物为主要研究工具，通过生物化学、分子生物学以及动物生理学等系列实验，揭示了过氧化物酶体脂肪酸代谢系统异常升高是引起肝脏脂肪积累的关键决定因素，其通过不断积累的代谢产物乙酰辅酶A（acetyl-CoA) 和过氧化氢(H2O2)反馈性抑制线粒体脂肪酸β-氧化，进而引起肝脏脂肪和活性氧自由基（ROS）大量积累，最终引发脂肪肝和肝损伤以及胰岛素抵抗，该项研究从全新的角度阐述了肥胖及脂肪酸摄入过量如何引起肝脏线粒体脂代谢下调以及脂肪积累的分子机制。

非酒精性脂肪肝病发生的分子机制是目前国际基础医学领域的研究热点，上述肥胖-脂肪肝-胰岛素抵抗关联分子新机制的发现为深入了解营养过剩如何引起糖脂代谢紊乱进而引发肝脏脂肪大量积累和肝损伤提供了新的思路和方向，同时为开发新型治疗非酒精性脂肪肝治疗的创新药物提供了新的蛋白靶点和验证化合物。

曾嘉教授课题组长期从事代谢疾病发生机制的基础与应用研究，在脂肪酸代谢功能障碍与非酒精性脂肪肝病、肥胖、胰岛素抵抗、高血脂症、糖尿病肾病等代谢疾病的关联分子机制方面取得了一系列原创性研究成果，为全面揭示脂肪酸代谢异常引发各种代谢疾病的核心机制提供了重要的机制创新，也为开发治疗各类代谢疾病的创新药物提供了极具前景的治疗靶点。目前课题组针对新发现并经动物实验验证的蛋白靶点开发了可供临床试验的化合物TDYA，可用于治疗肥胖、非酒精性脂肪肝病、糖尿病及并发症等代谢疾病，期待能与国内外药物研发机构开展合作，尽早将这些研究成果应用于临床药物开发。

J. Biol. Chem.是美国生物化学与分子生物学协会会刊，是自然指数（Nature Index）首批收录的68种最顶尖刊物之一。

论文相关信息：https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.102845

一审 马敏      二审   彭佳师     三审  王海华