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生科院曾嘉教授课题组取得系列原创性研究成果

近3年来，生命科学学院曾嘉教授课题组在学校和学院的正确领导和大力支持下，通过大量的生化和动物实验研究，在过氧化物酶体脂肪酸氧化与代谢疾病的关联机制方面取得了一系列原始创新研究成果，这些研究为全面揭示脂肪酸代谢异常引发代谢疾病和肿瘤生成的核心机制提供了重要的实验依据和机制创新，同时也为开发治疗代谢疾病如糖尿病和脂肪肝的原创性药物提供了新的靶点和验证化合物。部分研究成果已陆续发表在国际顶尖刊物J. Biol. Chem和Cancer Research上（J. Biol. Chem., 2018, 292, 3800-3809; J. Biol.Chem., 2020, 295, 10168-10179; Cancer Res., 2021, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1954; J. Biol. Chem., 2021, doi:10.1016/j.jbc.2021.100622），邓森文博士及研究生李萍、陈小翠、商琳、张潇等为论文的第一作者或共同第一作者，曾嘉教授为通讯作者。

J. Biol. Chem是美国生物化学与分子生物学协会会刊，Cancer Research是美国癌症协会会刊，两种刊物均为自然指数(Nature Index)首批收录的68种顶尖刊物之一。

课题组通过多种模型动物试验发现了一个治疗肥胖和糖尿病等代谢疾病的潜在蛋白靶点ACOX1。ACOX1是过氧化物酶体脂肪酸氧化的限速酶，其表达和活性水平在肥胖和糖尿病动物体内显著升高，由此可能抑制线粒体脂肪酸代谢并产生过量氧自由基，诱发胰岛素抵抗，最终导致糖尿病的发生。课题组通过生物化学和蛋白质工程手段成功开发了一种针对ACOX1的小分子抑制剂TDYA。动物试验结果表明，TDYA能显著抑制大鼠肝脏ACOX1活性，促进大鼠肝脏线粒体脂肪酸氧化，显著减少肝脏脂肪积累和氧自由基的生成，提高胰岛素敏感性。TDYA是目前全球唯一一种专一针对过氧化物酶体脂肪酸氧化的抑制剂，是研究过氧化物酶体脂肪酸代谢机制的强有力的工具。

菜籽油是中国最为广泛使用的食用油之一，大量摄入传统的高芥酸菜籽油被认为会导致动物肝脏脂肪沉积，然而其具体的分子机制尚不清楚。课题组发现芥酸等超长链脂肪酸主要通过过氧化物酶体β-氧化降解为乙酸，同时升高的NADH/NAD+比值会通过抑制SIRT1信号通路活性，激活乙酰辅酶A合成酶和乙酰辅酶A羧化酶，导致细胞质丙二酸单酰辅酶A含量上升，从而抑制了线粒体脂肪酸氧化，导致脂肪变性和胰岛素抵抗。该研究揭示了一种新颖的线粒体和过氧化物酶体脂肪酸氧化系统的相互作用机制，为脂肪酸代谢紊乱引发的脂肪肝及胰岛素抵抗等代谢疾病的治疗提供了新的科学依据和治疗机制。

长时间禁食会导致动物肝脏脂肪积累，然而联接禁食和代谢紊乱之间的机制并不清楚。课题组发现在禁食的条件下，肝脏大量摄入游离脂肪酸，会上调脂肪酸ω-氧化和过氧化物酶体脂肪酸氧化，导致二羧酸含量提高。过量的二羧酸在过氧化物酶体氧化，提高了细胞内琥珀酸水平，通过逆向电子流抑制了线粒体NADH呼吸链，导致线粒体基质NADH/NAD+比值上升，脂肪酸氧化中间产物2-enoyl-CoA和3-OH-CoA积累，反馈抑制线粒体脂肪酸氧化。本研究从脂肪酸代谢角度揭示了古代人类对于食物短缺环境的适应机制，并对这种机制在营养过剩的现代社会如何导致代谢疾病进行了深入的阐述。

肥胖和糖尿病是肝癌的主要风险因素之一，然而高脂饮食诱发肝癌的具体机制还有待研究。课题组与比利时VIB-KU Leuven癌症生物中心等研究机构开展合作研究，发现在高脂饮食条件下，肝脏组织更加倾向于使用过氧化物酶体进行脂肪酸代谢，过氧化物酶体脂肪酸氧化产生的大量活性氧自由基增加了细胞内氧化应激和葡萄糖摄取。研究人员观察到在高脂条件下，正常未转化的肝细胞发生类似于侵袭性肝癌细胞的代谢变化，从而将细胞器中的脂肪酸代谢与肝癌的发生初步联系起来。研究强调了在营养过剩的现代社会生活中，癌症发生与生活方式特别是饮食习惯之间的密切联系。

研究小组今后将继续围绕脂肪酸氧化与代谢疾病关联机制，在过氧化物酶体脂肪酸氧化与胆固醇生物合成、脂肪酸代谢与葡萄糖合成调控机制等方面开展深层次研究，为全面揭示代谢疾病及相关并发症的引发机制提供更充分的实验依据及机制创新。

课题组积极寻求机会与国内外大型制药公司在代谢疾病药物研发领域开展合作，目前已有多家跨国药企对这些分子机制产生了浓厚的兴趣且表达了合作研究的意愿，课题组将进一步对接药物研发企业，期待能尽早将这些研究成果应用于临床药物研发，使这些基础研究的价值得到升华，为国家的自主创新战略的实施贡献一份力量。